Investigadores de Harvard ayudan a desentrañar el misterio del sueño

Dragana Rogulja es una investigadora que utiliza moscas de la fruta y ratones para profundizar en aspectos interesantes del sueño, explorando su necesidad de supervivencia y desconectando el cerebro dormido del mundo exterior. Sus investigaciones revelaron un vínculo crucial entre el cerebro y el intestino, con ramificaciones potenciales para los humanos. Si se aplica a los humanos, sus hallazgos podrían allanar el camino para enfoques innovadores para mejorar la calidad del sueño y mitigar los efectos negativos de la privación del sueño.

Una nueva investigación sobre el sueño ha revelado conexiones sorprendentes entre el cerebro y el intestino.

El sueño es de suma importancia entre las actividades humanas: incluso la falta de una sola noche puede impedir nuestra función cognitiva, la capacidad de respuesta y el rendimiento diario general. A pesar de su papel fundamental en la salud y la supervivencia, la comprensión científica del sueño aún es incompleta.

Introduzca Dragana Rogulja, un neurocientífico en su búsqueda para desentrañar la biología básica del sueño.

Como se describe a sí misma como una recién llegada a la ciencia, Rogolja se siente atraída por preguntas que considera «muy interesantes y fáciles de entender en un nivel humano básico».

Una de estas preguntas… ¿Qué pasa cuando dormimos?

Para Rogolga, profesor asociado de neurobiología en el Instituto Blavatnik de la Escuela de Medicina de Harvard, un aspecto interesante del sueño es la pérdida de la conciencia y la conciencia que trae, a medida que el mundo exterior desaparece y el mundo interior toma el control.

En una conversación con Harvard Medicine News, Rogolja entró en detalles sobre su investigación del sueño, que usa moscas de la fruta y ratones para explorar por qué necesitamos dormir y cómo nos desconectamos del mundo mientras dormimos.

Harvard Medicine News: ¿Qué estudias en el contexto del sueño?

Rogolja: Hay dos preguntas principales que mi laboratorio ha estado investigando durante los últimos años. La primera es por qué el sueño es tan importante para la supervivencia. ¿Por qué si no duermes, literalmente morirás no mucho después? La otra pregunta es cómo tu cerebro se desconecta del entorno cuando te duermes.

¿Cómo se evita que los estímulos lleguen a tu cerebro mientras duermes? Elevar el umbral para la excitación sensorial es esencial para dormir, y queremos comprender cómo se construye esta barrera alrededor del cerebro. El sueño es un estado unificado, pero parece tener múltiples componentes que se regulan a través de mecanismos separados. Queremos entender esos mecanismos.

HMNews: ¿Cómo ha cambiado su investigación su forma de pensar sobre el sueño?

Rogolga: Durante mucho tiempo, los científicos se han guiado por el principio de que el sueño es cerebro, cerebro y cerebro. Como resultado, la investigación se ha centrado en gran medida en el cerebro en términos de buscar las razones por las que el sueño es necesario para la supervivencia. Sin embargo, ahora nos damos cuenta de que si bien el sueño puede ser para el cerebro, no es solo para el cerebro. Dormir es un comportamiento muy antiguo que creemos que se originó en los primeros animales. Estos animales no tenían cerebro. Simplemente tenían un sistema nervioso muy simple.

Luego, a medida que los animales se volvieron más sofisticados, también lo hicieron los objetos del sueño asociados al cerebro. Sin embargo, los investigadores han examinado los cerebros de animales privados de sueño para tratar de encontrar la causa de su muerte y no han encontrado nada. Por otro lado, los datos clínicos muestran que la privación del sueño en humanos conduce a todo tipo de enfermedades en el cuerpo. Para nosotros, esto realmente sugiere que el sueño es algo más que el cerebro.

Nuestra investigación nos dice que debemos dejar de pensar en el cerebro por separado del cuerpo cuando se trata de dormir. Todavía me sorprende el grado en que los neurocientíficos tienden a pensar que el cerebro es superior al cuerpo y está en la cima de la jerarquía. Para resolver los misterios más grandes de la neurociencia, debemos adoptar un enfoque más integrado, que es lo que mi laboratorio está tratando de hacer para dormir.

Hemos descubierto que realmente necesitamos pensar en todo el cuerpo para comprender el sueño. Y eso tiene sentido. Cuando te vas a dormir, tus músculos se relajan y tu circulación sanguínea cambia. Por supuesto, se trata de todo el cuerpo.

HMNews: ¿Qué herramientas utilizas para estudiar el sueño?

Rogulja: Históricamente, se han realizado muchas investigaciones sobre el sueño en humanos, pero estos experimentos tienden a ser limitados y descriptivos, porque en realidad no se pueden hacer experimentos con humanos. Sin embargo, durante las últimas dos décadas y media, los científicos se han dado cuenta de que las moscas de la fruta duermen. Y recientemente descubrimos que los genes que regulan el sueño en las moscas se conservan en los ratones.

Cuando comencé mi laboratorio, solo usábamos moscas de la fruta como sistema modelo para estudiar el sueño, pero desde entonces también hemos podido crear un modelo de ratón. Las moscas de la fruta nos permiten probar muchas hipótesis rápidamente y hacer ensayos genéticos grandes e imparciales, y luego podemos probar lo que hemos descubierto en moscas de ratones, que son muy similares a los humanos.

HMNews: En tu 2020 celúla papel, ha abordado la cuestión de por qué el sueño es tan importante para la supervivencia. ¿cual es la respuesta?

Descubrimos que las moscas de la fruta que dormían menos tenían una vida más corta: vimos una correlación en la que cuanto más dormían las moscas, más rápido morían. Curiosamente, el patrón de privación del sueño no fue significativo. Lo que importa es la cantidad de sueño perdido. Parece haber un punto de inflexión en el que la falta de sueño se ha relacionado con la muerte, lo que nos dice que puede haber algo específico en el cuerpo en lugar del desgaste general.

Para investigar más a fondo esto, teñimos diferentes órganos en moscas privadas de sueño en busca de marcadores de daño celular. Descubrimos que en el intestino había un aumento en las moléculas redox, y el pico redox se correlaciona con el punto de inflexión donde las moscas comenzaron a morir. Confirmamos este hallazgo en ratones privados de sueño. Pero cuando les dimos antioxidantes a moscas privadas de sueño o activamos genes productores de antioxidantes en el intestino, descubrimos que las moscas podían sobrevivir con poco o nada de sueño, lo que indica que el intestino es un objetivo realmente importante para el sueño.

HMNews: ¿Hay alguna aplicación potencial para los humanos?

Nuestros hallazgos sugieren que si podemos prevenir el estrés oxidativo en el intestino, podemos contrarrestar el impacto de la pérdida de sueño. Esto es importante porque muchas enfermedades están asociadas con la disfunción intestinal, y muchas de las enfermedades que surgen cuando no duerme lo suficiente en realidad pueden ser el resultado de daño intestinal. Ahora estamos comenzando a considerar cómo diagnosticamos el estrés oxidativo intestinal debido a la falta de sueño en humanos. Queremos diseñar ‘tabletas tragables’: tabletas o tabletas que pueda tragar e informar sobre el estado redox en su intestino, por ejemplo, cambiando el color de sus heces.

También estamos buscando biomarcadores: moléculas que ya circulan en el cuerpo que indican falta de sueño y oxidación intestinal. Tengo médicos en mi laboratorio caracterizando ratones privados de sueño para buscar tales biomarcadores. Ya tenemos algunas moléculas que son marcadores prometedores de antioxidantes y parecen disminuir con las terapias antioxidantes. En última instancia, puede ser posible diseñar suplementos nutricionales orales para revertir la oxidación intestinal debido a la falta de sueño.

HMNews: Acaba de publicar un nuevo artículo de investigación en celúla Explora cómo el cerebro se desconecta del entorno durante el sueño. Cuéntanos más.

Hasta ahora, no sabíamos casi nada sobre esto. No estaba claro si había un lugar en el cerebro donde toda la información sensorial se atenúa durante el sueño, o si había muchos de esos lugares. Por ejemplo, ¿el tacto y la temperatura se procesan de la misma manera durante el sueño? Iris Titos, investigadora postdoctoral en mi laboratorio, ha construido un sistema que puede proporcionar niveles de vibración ligeros, medios o altos a las moscas de la fruta.

Normalmente, cuando usas vibraciones de baja intensidad, muy pocas moscas se despiertan, y cuando usas vibraciones de alta intensidad, casi todas las moscas reaccionan. A continuación, hicimos una pantalla a gran escala para identificar los genes que controlan la facilidad con que se despiertan las moscas: genes que hacen que las moscas se despierten más fácilmente y genes que básicamente permiten que las moscas duerman durante un terremoto.

HMNews: ¿Qué mostró la pantalla genética?

Los resultados de la pantalla fueron muy interesantes. Identificamos un gen que codifica para una molécula llamada CCHa1. Cuando agotamos CCHa1 en las moscas, se despertaron muy fácilmente, por lo que en lugar de que el 20 por ciento se despertara con un cierto nivel de vibración, el 90 por ciento se despertó.

Sin embargo, mientras que CCHa1 está presente tanto en el sistema nervioso como en el intestino, fue solo cuando lo agotamos en el intestino que las moscas se despertaron más fácilmente. Las células del intestino que producen CCHa1 se denominan células enteroendocrinas y, de hecho, comparten muchas propiedades con las neuronas e incluso pueden conectarse y comunicarse con las neuronas. Estas células miran hacia el interior del intestino y «saborean» el contenido del intestino.

Descubrimos que cuanto mayor era la concentración de proteína en la dieta, más células intestinales CCHa1 producían. Esta molécula luego viaja desde el intestino hasta el cerebro, donde envía señales a un pequeño grupo de neuronas dopaminérgicas que también reciben información sobre las vibraciones.

Estas neuronas producen dopamina, que normalmente aumenta la excitación, pero en este caso, suprime la excitación. Las vibraciones amortiguan la actividad de las neuronas dopaminérgicas, lo que hace que las moscas se despierten más fácilmente. CCHa1 producido por el intestino protege esencialmente a las neuronas dopaminérgicas contra las vibraciones, lo que permite que las moscas ignoren más el medio ambiente y duerman más profundamente.

También encontramos que la vía CCHa1, aunque es importante en la transmisión de información mecanosensorial, no tiene ningún efecto sobre la facilidad con la que las moscas se despiertan cuando se exponen al calor, lo que sugiere que las diferentes modalidades sensoriales, como la vibración y la temperatura, pueden ser discretas. Finalmente, demostramos que una dieta alta en proteínas también mejoró la calidad del sueño en ratones, haciéndolos más resistentes a las perturbaciones mecánicas. Ahora estamos probando si una vía de señalización similar está involucrada en ratones.

HMNews: ¿Qué te dicen estos resultados?

Bueno, sabemos por otras investigaciones que cuando los animales se mueren de hambre, suprimen el sueño para alimentarse. Por el contrario, cuando están saciados, y especialmente cuando están saciados de proteínas, tienden a dormir más. Ahora, hemos demostrado que cuando hay más proteínas en la dieta, los animales también duermen más profundamente y se vuelven menos receptivos. Esto sugiere que si los animales no necesitan buscar alimento, pueden separarse del medio ambiente y esconderse en algún lugar para dormir, lo que puede ser más seguro. En términos más generales, nuestro estudio sugiere que las elecciones dietéticas influyen en la calidad del sueño. Ahora podemos explorar este vínculo en humanos para comprender cómo se puede manipular la dieta para mejorar el sueño.

HMNews: ¿Hay algo sobre el sueño que creas que la gente suele malinterpretar?

Rogolja: Una cosa que creo que la gente debe darse cuenta es que lo que sentimos y lo que sucede en nuestros cuerpos no tiene por qué ser lo mismo. En nuestra investigación, descubrimos que es posible separar la sensación de somnolencia de la necesidad de dormir: algunos animales privados de sueño no necesariamente se sienten somnolientos, y podemos decir que es así porque no durmieron más en orden para recuperar el sueño después. La privación cesó, pero estos animales murieron por falta de sueño.

Esto significa que incluso si podemos engañarnos a nosotros mismos para no tener sueño, la falta de sueño aún puede tener efectos negativos en nuestros cuerpos; por ejemplo, si ingieres una sustancia que te hace sentir despierto, se producirá la misma cantidad de oxidación en tu intestino. .

Las personas pueden decir que están bien con solo unas pocas horas de sueño por noche, pero solo quieren decir que pueden pasar el día. Sus cuerpos todavía registran la falta de sueño. Realmente no podemos saber qué está pasando en nuestro cuerpo como resultado de la falta de sueño, y probablemente necesitemos dormir más de lo que pensamos.

Referencias: «El péptido secretado en el intestino previene la excitación del sueño» por Iris Titus, Aline Yoginovich, Alexandra Vaccaro, Keshi Nambara, Pavel Gorelik, Ofer Mazur y Dragana Rogolja, 22 de marzo de 2023, disponible aquí. celúla.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.02.022

Referencia: «La falta de sueño puede causar la muerte a través de la acumulación de especies reactivas de oxígeno en el intestino» por Alexandra Vaccaro, Yusuf Kaplan-Durr, Keshi Nambara y Elizabeth A. Paulina, Cindy Lane y Michael E. celúla.
DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.049

Otros autores del artículo de Cell de 2023 incluyen a Alen Juginović, Alexandra Vaccaro, Keishi Nambara, Pavel Gorelik y Ofer Mazor de HMS.

La investigación fue apoyada por la New York Stem Cell Foundation Institutos Nacionales de SaludPrograma Pew Scholars en Ciencias Biomédicas.

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