Los investigadores han desarrollado una nueva plataforma de edición del genoma que permite la manipulación precisa de las marcas de cromatina, revelando su impacto directo en la expresión genética y desafiando la comprensión previa de los mecanismos reguladores de los genes.
Un estudio realizado por el grupo de Hackett en el EMBL de Roma ha llevado al desarrollo de una potente técnica de edición de genes que abre la posibilidad de programar con precisión modificaciones de la cromatina.
Comprender cómo se regulan los genes a nivel molecular es un desafío importante en la biología moderna. Este complejo mecanismo está impulsado principalmente por la interacción entre proteínas llamadas factores de transcripción, ADN Regiones reguladoras y modificaciones epigenéticas: cambios químicos que alteran la estructura de la cromatina. El conjunto de modificaciones epigenéticas del genoma de una célula se denomina epigenoma.
Avances en la edición del epigenoma.
En un estudio publicado hoy (9 de mayo) en genética de la naturalezaLos científicos del grupo de Hackett en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Roma han desarrollado una plataforma modular de edición del genoma, un sistema para programar modificaciones epigenéticas en cualquier parte del genoma. El sistema permite a los científicos estudiar el efecto de cada modificación de la cromatina en la transcripción, el mecanismo por el cual los genes se transcriben en ARNm para catalizar la síntesis de proteínas.
Se cree que las modificaciones de la cromatina contribuyen a la regulación de procesos biológicos clave como el desarrollo, la respuesta a señales ambientales y las enfermedades.
Ilustración creativa del kit de herramientas de edición epigenética: cada edificio representa el estado epigenético de un solo gen (las ventanas oscuras son genes silenciosos, las ventanas claras son genes activos). La palanca demuestra el sistema de edición epigenética que permite la deposición de novo de marcas de cromatina en cualquier sitio genómico. Marzia Monafo
Para comprender los efectos de las marcas de cromatina específicas en la regulación genética, estudios previos han mapeado su distribución en los genomas de tipos de células sanas y enfermas. Combinando estos datos con el análisis de la expresión genética y los efectos conocidos de la perturbación de genes específicos, los científicos han atribuido funciones a estas marcas de cromatina.
Sin embargo, ha resultado difícil determinar la relación causal entre las marcas de cromatina y la regulación genética. El desafío es analizar las contribuciones individuales de los muchos factores complejos involucrados en dicha regulación: marcas de cromatina, factores de transcripción y secuencias reguladoras de ADN.
Avance en la tecnología de edición del epigenoma
Los científicos del grupo de Hackett han desarrollado un sistema modular de edición del genoma para programar con precisión nueve marcas de cromatina biológicamente importantes en cualquier región deseada del genoma. El sistema se basa en CRISPR, una tecnología de edición del genoma ampliamente utilizada que permite a los investigadores realizar modificaciones en sitios específicos del ADN con alta precisión y Exactitud.
Estas sutiles perturbaciones les permitieron analizar cuidadosamente las relaciones de causa y efecto entre las marcas de cromatina y sus efectos biológicos. Los científicos también diseñaron y utilizaron un «sistema informador», que les permitió medir los cambios en la expresión genética a nivel unicelular y comprender cómo los cambios en la secuencia del ADN afectan el efecto de cada marca de cromatina. Sus resultados revelan el papel causal de un conjunto de marcas de cromatina importantes en la regulación genética.
Hallazgos clave y direcciones futuras
Por ejemplo, los investigadores han encontrado una nueva función para H3K4me3, una marca de cromatina que antes se pensaba que era consecuencia de la transcripción. Observaron que H3K4me3 en realidad puede aumentar la transcripción por sí solo si se agrega artificialmente a sitios específicos del ADN.
«Este fue un resultado muy emocionante e inesperado que iba en contra de todas nuestras expectativas», dijo Christina Policarpi, investigadora postdoctoral en el grupo de Hackett y científica principal del estudio. “Nuestros datos apuntan a una red reguladora compleja, donde múltiples factores gobernantes interactúan para modular los niveles de expresión genética en una célula determinada. Estos factores incluyen la estructura preexistente de la cromatina, la secuencia de ADN subyacente y la ubicación en el genoma.
Aplicaciones potenciales e investigaciones futuras.
Hackett y sus colegas están explorando actualmente formas de aprovechar esta tecnología a través de un prometedor proyecto inicial. El siguiente paso será confirmar y ampliar estas conclusiones apuntando a genes de diferentes tipos de células y a gran escala. Queda por dilucidar cómo las marcas de cromatina afectan la transcripción a través de la diversidad genética y los mecanismos posteriores.
«Nuestro conjunto de herramientas modulares de edición epigenética constituye un nuevo enfoque experimental para analizar las interrelaciones entre el genoma y el epigenoma», dijo Jamie Hackett, líder del grupo en EMBL Roma. “El sistema podría utilizarse en el futuro para comprender con mayor precisión la importancia de los cambios epigenómicos a la hora de influir en la actividad genética durante el desarrollo y en las enfermedades humanas. Por otro lado, esta tecnología también abre la posibilidad de programar los niveles deseados de expresión genética de un modo muy amplio. «Los beneficios precisos para la salud pueden ser útiles en casos de enfermedad.
Referencia: “La edición del genoma del tallo captura la función instructiva dependiente del contexto de las modificaciones de la cromatina” 9 de mayo de 2024, genética de la naturaleza.
doi: 10.1038/s41588-024-01706-s
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