¿El antídoto contra el envejecimiento? Papel fundamental de HKDC1 en el mantenimiento de la juventud celular

Investigadores de la Universidad de Osaka han identificado una proteína llamada HKDC1 que es esencial para mantener dos estructuras celulares, las mitocondrias y los lisosomas, previniendo así la senescencia celular.

Así como los órganos sanos son esenciales para nuestro bienestar, los orgánulos sanos son esenciales para el correcto funcionamiento celular. Estas estructuras subcelulares realizan funciones específicas dentro de la célula, por ejemplo, las mitocondrias proporcionan energía a la célula y los lisosomas la mantienen ordenada.

Un gran avance en la comprensión del mantenimiento de los orgánulos

Aunque el daño a estos dos orgánulos se ha relacionado con el envejecimiento, la senescencia celular y muchas enfermedades, la regulación y el mantenimiento de estos orgánulos siguen siendo poco conocidos. Ahora, investigadores de la Universidad de Osaka han identificado una proteína, HKDC1, que desempeña un papel clave en el mantenimiento de estos dos orgánulos y, por tanto, previene el envejecimiento celular.

Ha habido evidencia de que una proteína llamada TFEB participa en el mantenimiento de la función de ambos orgánulos, pero no se han identificado objetivos para esta proteína. Comparando todos los genes de una célula que están activos en determinadas condiciones y utilizando un método llamado inmunoprecipitación de cromatina, que puede identificar ADN Frente a las proteínas, el equipo fue el primero en demostrar que el gen que codifica HKDC1 es un objetivo directo de TFEB y que HKDC1 se regula positivamente en condiciones de estrés mitocondrial o lisosomal.

Descripción general: Tanto el estrés mitocondrial como el lisosomal inducen la translocación nuclear de TFEB, seguida de un aumento de la expresión de HKDC1. HKDC1 estabiliza PINK1 mediante la interacción con TOM70, facilitando así la mitofagia dependiente de PINK1/Parkin. Además, las proteínas HKDC1 y VDAC con las que interactúa son importantes para reparar los lisosomas dañados y para mantener la comunicación entre las mitocondrias y los lisosomas. HKDC1 previene la senescencia celular inducida por daño en el ADN manteniendo la homeostasis mitocondrial y lisosomal. Fuente de la imagen: 2024 Cui et al., HKDC1, un objetivo de TFEB, es esencial para mantener la homeostasis mitocondrial y lisosomal, previniendo la senescencia celular. Con personas

Mecanismos de protección mitocondrial

Una forma de proteger las mitocondrias del daño es mediante el proceso de mitofagia, que es la eliminación controlada de las mitocondrias dañadas. Existen varias vías de mitofagia, la mejor caracterizada de las cuales depende de proteínas llamadas PINK1 y Parkin.

«Observamos que HKDC1 se co-localiza con una proteína llamada TOM20, que se encuentra en la membrana mitocondrial externa», explica el autor principal Mengying Cui, «y a través de nuestros experimentos, descubrimos que HKDC1, y su interacción con TOM20, es fundamental para atenuar PINK1/mitofagia dependiente de Parkin”.

Papel de HKDC1 en la reparación lisosomal

Entonces, en pocas palabras, TFEB introduce HKDC1 para ayudar a eliminar los desechos mitocondriales. Pero ¿qué pasa con los lisosomas? Bueno, TFEB y KHDC1 también son actores importantes aquí. Se ha demostrado que la reducción de HKDC1 en la célula interfiere con la reparación lisosomal, lo que sugiere que HKDC1 y TFEB ayudan a los lisosomas a recuperarse del daño.

«HKDC1 está localizado en las mitocondrias, ¿verdad?» «Bueno, esto también parece ser crucial para el proceso de reparación lisosomal», explica el investigador principal Shuhei Nakamura. «Verás, los lisosomas y las mitocondrias se comunican entre sí a través de proteínas llamadas VDAC. Específicamente, HKDC1 es responsable de la interacción con los VDAC; Esta proteína es esencial para la comunicación entre las mitocondrias y los lisosomas y, por tanto, para la reparación lisosomal.

Posibles efectos terapéuticos

Estas dos funciones diversas de HKDC1, con funciones clave tanto en el lisosoma como en las mitocondrias, ayudan a prevenir la senescencia celular al mantener simultáneamente la estabilidad de estos dos orgánulos. Dado que la disfunción de estos orgánulos está asociada con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, este descubrimiento abre nuevos horizontes para los enfoques terapéuticos para estas enfermedades.

Referencia: «HKDC1, un objetivo de TFEB, es esencial para mantener la homeostasis mitocondrial y lisosomal y prevenir la senescencia celular» Con personas.
doi: 10.1073/pnas.2306454120

Financiamiento: Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia, Agencia Japonesa de Ciencia y Tecnología, Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología, Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médico